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他汀治疗:巩固获益 谨防血糖影响  

2013-11-15 08:27:14|  分类: 他汀类 |  标签: |举报 |字号 订阅

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他汀与新发糖尿病风险:循证历程


Freeman 等报告的 WOSCOPS 研究表明,普伐他汀40 mg/d 可使新发糖尿病风险降低 30%(P=0.042)。但值得注意,该试验将患者血糖水平比基线水平升高≥ 2.0mmol/L 定义为新发糖尿病,这与临床现行的糖尿病定义有所不同。


2001年


Ridker 发表了他汀类药物应用一级预防研究证据。评价瑞舒伐他汀的 JUPITER 研究显示,在 17 802 例患者中,试验组新发糖尿病 270 例,对照组新发糖尿病 216例,该结果显示瑞舒伐他汀的应用增加新发糖尿病风险。


2008 年


Rajpathak 等 通 过 对 HPS、LIPID、ASCOT、CORONA、JUPITER 临床试验进行 Meta 分析发现,在51 619 例受试者中最终出现 1943 例新发糖尿病,风险增加 13%。


2009 年


Staar 等对 WOSCOPS 试验进行重新分析,以空腹血糖水平为观察指标,将空腹血糖水平比基线值升高≥ 2.0mmol/L 定义为新发糖尿病。结果发现,普伐他汀的使用虽能轻微降低新发糖尿病风险,但并没有达到 Freeman等报道的相应降幅。


2010年


《柳叶刀》杂志发表的一项 Meta 分析结果显示,调脂药物能使新发糖尿病风险增高 9%,但研究者强调,对于中危或高危心血管风险的患者,他汀治疗无可质疑。研究者对 1994-2009 年共 91 140 例受试者的 13 项他汀随机对照试验进行分析后发现,共 4278 例(他汀治疗组2226 例,对照组 2052 例)新发糖尿病,新发糖尿病风险增加 9%,老年受试者风险最高。此外,尽管接受瑞舒伐他汀治疗患者的糖尿病风险增加存在个体差异,但亲水性他汀(普伐他汀和瑞舒伐他汀)和亲脂性他汀(阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀)之间并无明显差异,且所有的他汀在新发糖尿病风险增加方面似乎存在等级效应。研究者之一 David Preiss 认为,尽管之前各研究对于调脂药物是否会导致新发糖尿病风险增加存在争议,但该 Meta 分析确实发现他汀能使新发糖尿病风险轻度增高,然而他汀的保护作用不容置疑,其降低冠心病、卒中风险的获益远超过新发糖尿病风险。


《美国医学会杂志》发表的一项 Meta 分析显示,与中等剂量他汀治疗相比,大剂量强化他汀治疗增加新发糖尿病风险。该 Meta 分析纳入 5 项有关他汀治疗的随机对照研究,共32 752例非糖尿病受试者,平均随访4.9年,对比强化他汀治疗和中等剂量他汀治疗的糖尿病风险。结果显示,随访期间共发生 2749 例(8.4%)新发糖尿病病例,强化他汀治疗组、中等剂量他汀治疗组分别有1449 例和 1300 例,前者较后者糖尿病发生率高 6.5/ 千人年;6684 例(20.4%)受试者发生不良心血管事件,强化他汀治疗组、中等剂量他汀治疗组分别有 3134 例 3550例,前者较后者心血管事件发生率低 6.5/ 千人年。与中等剂量他汀治疗相比,强化他汀治疗的新发糖尿病风险增加 12%,而心血管事件风险降低 16%。


2011 年


Culver 等从美国 40 个临床中心筛选出 161 808 名绝经后女性,随访发现应用他汀类药物增加新发糖尿病风险(HR=1.71,95%CI:1.61~1.83),校正可能的混杂因素后这种相关性仍然存在(HR=1.48,95% CI:1.38~1.59),且在所有他汀类药物皆观察到类似效应。


他汀类药物在一定程度上增加新发糖尿病风险,美国食品药品监督管理局已将相应风险纳入药品说明书,但与显著降低心血管事件获益相比,该类药物绝对风险很低。因此,对存在心血管病风险及心血管病患者仍应积极予他汀类药物治疗。



他汀应用于糖尿病患者:获益良多


近年,他汀类药物增加新发糖尿病风险备受关注,能否预测新发糖尿病风险、他汀类药物治疗对糖尿病患者 / 非糖尿病患者血糖水平的影响、他汀类药物对糖尿病人群 / 糖尿病高危人群中临床疗效等问题亦接踵而至。


2009 年,Sukhija R 等进行的一项涉及 34.5 万例患者的临床研究证实,校正年龄后,阿司匹林、β 受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂后,他汀类药物使非糖尿病患者空腹血糖增加 0.052mmol/L,而使糖尿病患者空腹血糖增加 0.18 mmol/L。


2011 年,Saku 等研究发现,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀治疗后糖化血红蛋白在正常范围内轻微升高,但随访时间仅 16 周。Sattar 等发现,平均应用他汀类药物4 年后,每 1000 例患仅出现 1 例新发糖尿病,这相较于心血管事件减少的获益微不足道。对包括 18 686 例糖尿病患者的14 项他汀类药物随机试验的Meta 分析表明,无论患者有无心血管病史,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)每降低 1mmol/L,大血管并发症风险可显著降低 21%。该分析显示,相对风险的减少与基线LDL-C 水平无关,即使治疗前LDL-C<2.0 mmol/L,亦能获益。因此,尽管他汀类药物增加糖尿病风险,但与该类药物降低心血管事件发生率的获益相比还是利大于弊。值得关注的是,在 JUPITER研究中,应用他汀类药物后空腹血糖受损患者的心血管事件风险下降 34%。因此,心血管高危者中仍应积极使用他汀类药物。


2012 年,《美国心脏病学会杂志》发表的研究提示,对于合并 0~1 个糖尿病危险因素的冠心病患者,与中、小剂量他汀治疗相比,大剂量阿托伐他汀治疗并不增加新发糖尿病风险;但在合并2~4 个糖尿病危险因素的患者,其可促使新发糖尿病风险显著增加。同时不论合并几个糖尿病危险因素,大剂量他汀治疗均有明确心血管事件获益。


他汀致新发糖尿病机制 : 初见端倪


他汀类药物致糖尿病风险的作用机制目前尚未明确,某些他汀类药物可能对患者胰岛素敏感性有影响,但不同的他汀类药物临床试验所得结果差异显著,因此尚存较大争议。


研究认为,他汀类药物能通过减轻炎症状态、氧化应激以及调节血脂水平等途径改善胰岛素敏感性,从而改善高胰岛素血症,阻止血浆高胰岛素对内皮功能的进一步损害。同时胰岛素敏感性的提高有利于减轻 2 型糖尿病患者的高血糖,从而减轻高糖水平和氧化应激导致的内皮功能损伤。


2009 年,Szendroedi 等研究观察辛伐他汀(80 mg/d)治疗 20 例 2 型糖尿病患者,8 周后显示胰岛素敏感性和血浆游离脂肪酸的减少存在明显相关性,推测大剂量辛伐他汀在体内可通过降低游离脂肪酸调节胰岛素敏感性。Holschermann 等发现,普伐他汀阻止肿瘤坏死因子诱导的核转录因子 κB 激活,不是通过经典的 IkB 激酶通路,而是通过对磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B(PI3K/Akt)信号通路的抑制作用。而胰岛素抵抗恰是 PI3K 信号通路受损所致,是否还有其他的途径影响胰岛素敏感性还需要更多的研究证实。但 2010 年Baker 等对他汀类药物对胰岛素敏感性的影响进行了 Meta分析,共纳入 16 个随机临床试验的1146例非糖尿病患者,结果显示他汀类药物不影响胰岛素敏感性。


另外,不少学者推测他汀类药物致糖尿病风险可能与胰岛 β 细胞结构和功能的完整性受损,致胰岛素分泌障碍,引起糖代谢受损相关。他汀类药物损伤 β 细胞的糖摄取、ATP 产生和胰岛素分泌,葡萄糖经葡萄糖转运体2 摄入 β 细胞,由葡萄糖激酶磷酸化为 6 磷酸葡萄糖后启动级联反应,ATP 依赖的钾通道关闭、细胞膜去极化,L 型钙通道开放、钙离子内流,致含有胰岛素的微粒分泌。近年来大量研究表明,炎症反应与氧化应激相互影响,参与 β 细胞的损伤。尽管他汀类药物有抗炎作用,但胆固醇合成受抑制可激活β 细胞内的有害免疫炎症反应。3 羟基 3 甲基戊二酰辅酶 A 的抑制引起 LDL 受体上调,致细胞内 LDL-C 摄入增多。血浆来源的 LDL-C氧化可以刺激细胞内免疫应答反应,导致炎症级联反应,破坏 β 细胞结构与功能的完 整 性, 致 胰 岛 素 分 泌 减少。同时,他汀类药物还能抑制辅酶 Q10 合成,致 ATP生成减少,使胰岛素分泌受抑制。


此外,他汀类药物通过上调一氧化氮产生内皮保护功能,而细胞因子诱导的一氧化氮则通过钙激酶的激活致 β 细胞凋亡。高密度脂蛋白保护 β 细胞避免凋亡,而LDL则诱导凋亡。这种炎症、氧化、凋亡之间的相互作用,被血浆来源的 LDL-C 进一步强化,他汀类药物抑制胆固醇合成,长期应用可导致糖尿病风险。由于 β 细胞减少与年龄相关,故在老年人群中更为显著。


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