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慢性肾脏病(CKD)规避心血管病风险三大策略改观预后  

2013-02-22 11:24:32|  分类: 肾科 |  标签: |举报 |字号 订阅

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2012年发表在《柳叶刀》杂志、由王海燕教授牵头的全国慢性肾脏病(CKD)调查资料显示,我国CKD患病率高达10.8%,即中国有1亿以上的CKD患者。然而,需要强调的是,CKD患者的心血管病风险要远大于发展至肾功能衰竭的风险,尤其随着肾脏替代治疗的进展,心血管病已成为CKD患者的首要死因。

在美国的透析人群中,每年每5例患者中就有1例患者死于心血管病,CKD人群并发心肌梗死可使死亡率增加3.6倍。CKD人群通常具有更多的传统心血管病危险因素,如高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常等。此外,CKD本身也是心血管病的独立危险因素,因此即使很年轻的CKD患者也具有很高的心血管病死亡风险。例如,一例20多岁的年轻透析患者的心血管病死亡风险与普通人群中一位70多岁老人相似。因此,心血管病防治已成为减少CKD人群死亡的重要措施之一。

目前,减少CKD患者心血管病风险的相关治疗措施仍然缺乏优质的循证医学证据,特别是在非CKD人群中一些可干预性危险因素与心血管病风险多呈Log线性关系,即危险因素越多则风险越大,而在CKD人群中,则呈“U”型曲线。因此针对CKD患者,降压、调脂、抗栓的疗效和心血管病风险均需特殊评估。

GFR或白蛋白尿与心血管死亡相关

据2013年KDIGO最新指南,CKD的定义为肾小球滤过率(GFR)<60 ml/(min?1.73m2)或者肾脏损伤(包括蛋白尿:尿白蛋白排泄≥30 mg/d或尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g、尿沉渣异常如血尿病理改变、影像学检查异常)超过3个月。其中两个重要的指标是白蛋白尿和GFR。而且无论是GFR下降或者白蛋白尿升高均和患者发生心血管死亡存在明显的相关性(图1)。

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需要指出,医生常以血肌酐正常与否作为衡量是否存在肾功能下降的指标,实际上,该指标非常不敏感。例如一例65岁男性患者的血肌酐水平为130 μmol/L,尽管血肌酐正常但是其估算的GFR仅为52 ml/(min?1.73m2),因此存在CKD。新指南特别推荐使用基于血肌酐或者cystatin C的GFR估算公式。

策略一  降压:绝对获益凸显

降压治疗仍然是CKD患者的核心干预措施,其既能延缓CKD本身的进展,又能减少心血管病风险。在降压治疗中需要注意三个问题:

心血管绝对获益可能更大   PROGRESS研究发现,尽管应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可使CKD和非CKD人群心血管风险均减少30%,但是由于CKD人群心血管病的绝对风险增加,因此每治疗11例CKD患者就减少1个主要心血管事件,而在非CKD 人群中却需要治疗19例患者才减少1个事件,也就是说在CKD人群中降压较非CKD人群增加近50%的获益。

降压药物选择 目前已有的随机对照试验仍集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断剂,包括ACEI或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),这些研究均已经充分证实了CKD 尤其伴有蛋白尿的患者使用 RAAS阻断剂可明显减少蛋白尿并减少肾功能衰竭发生。但是目前仍然缺乏针对于CKD人群中RAAS阻断剂对于心血管保护是否有额外的好处。一些大的高血压相关的临床试验(如ADVANCE、HOPE等)的亚组分析表明,ACEI可使CKD患者主要心血管事件减少13%~35%。但在CKD人群中,RAAS阻断剂是否较其他降压药物有更大的心血管保护,仍不清楚。例如在ALLHAT二次分析中并未发现在GFR<60 ml/(min?1.73m2)的人群中ACEI较利尿剂或钙拮抗剂有更好的心血管保护。但是需要指出的是,在伴有蛋白尿患者中考虑到RAAS阻断剂的肾脏额外保护性,应推荐RAAS阻断剂为一线降压药。

降压目标 尽管JNC-Ⅶ和2010版《中国高血压防治指南》均强调,CKD人群降压目标低于130/80 mm Hg,但是这一结果并未在随后的AASK和REIN-2研究中被证实该目标较常规140/90 mm Hg有额外的肾脏保护效应。但是考虑这两个研究均为样本量小、存在把握度不够等因素,笔者进行了一项Meta分析,纳入近4万例心血管高危患者,其中包括9000余例CKD患者。该研究发现,对于无蛋白尿的CKD患者而言,强化降压(<130/80 mm Hg)并无额外肾脏保护效应;而对于伴有蛋白尿的CKD患者,强化降压可减少27%肾功能衰竭事件,蛋白尿是影响降压目标的重要影响因素(P=0.006)。2012年KDIGO高血压指南也明确指出,对于尿液白蛋白排泄>30 mg/d的CKD患者无论病因是糖尿病肾病还是非糖尿病肾病,降压目标应<130/80 mm Hg;但是对于不伴蛋白尿患者,其降压目标仍是<140/90 mm Hg。当然,临床医生具体降压过程中仍然需要依据指南并结合患者具体情况和并发症予以具体对待。

策略二 调脂:疗效待明确

CKD人群并存血脂异常较常见,也是引起心血管病风险的危险因素之一。但是由于CKD患者的心血管病风险很大程度来源于心肌病变,而在晚期肾脏病患者中血管病变部分来源于钙磷代谢紊乱,导致血管壁沉积和血管硬化。因此,在这些患者中进行调脂治疗是否有助于减少心血管事件仍然存在争议。

两个大规模临床试验对于糖尿病或非糖尿病导致的终末期肾衰竭患者进行研究(AURORA和4D试验共纳入4028例透析患者)表明,他汀类药物并不能减少透析患者的心血管疾病风险。而另外一项更大的临床试验——SHARP研究纳入了9438晚期或者透析CKD患者,结果显示,应用辛伐他汀和依折麦布可减少17%大血管事件。针对于此,2012年发表的两项Meta分析表明,他汀类药物可减少非透析CKD患者的主要心血管事件(包括心肌梗死或卒中),但是在透析患者中疗效并不肯定;笔者的相关研究的一个重要发现是,他汀类药物的疗效随着肾功能下降呈线性下降。这些研究明,CKD患者与普通人群在心血管病的发病机制方面可能存在一定程度的差异性。而2012年底的另一项研究发现,对于CKD 3期,即GFR 30~60 ml/(min?1.73m2)患者而言,贝特类药物可降低30%心血管病和40%心血管死亡风险。

综上,CKD人群的调脂治疗目前仍需要进一步研究予以评估。我们期待2013年即将公布的KDIGO-CKD调脂治疗指南能给出更多针对性意见。

策略三  抗血小板:权衡血栓和出血风险

临床医生对于CKD人群抗血小板治疗存在很大的顾虑。一方面,CKD人群本身存在高的血栓风险;另一方面,这一人群也存在很大程度的出血风险。因此,抗血小板治疗需要医生具体权衡其中利弊。

阿司匹林 目前,只有一个大型的随机对照试验即HOT研究的二次分析评估了CKD患者使用阿司匹林的疗效。该研究纳入3619例CKD患者,GFR<60 ml/(min?1.73m2)。研究发现尽管随着肾功能下降而阿司匹林的心血管保护的疗效显著增加(P<0.05)。同时患者出血的风险也存在明显增加的趋势(P>0.05),但是绝对获益是增加的。例如对于GFR<45 ml/(min?1.73m2)的CKD患者,每治疗1000例,可以减少54个死亡和76个主要心血管事件,而仅仅增加27个出血事件,因此获益显然明显大于风险。但是该研究中只包含了98例CKD患者,GFR<30 ml/(min?1.73m2)。因此该研究支持对于早期CKD人群使用阿司匹林减少心血管事件,但是对于晚期肾脏病患者(CKD4~5期)的疗效和风险仍然有待于进一步研究。目前KDIGO指南推荐阿司匹林用于CKD人群中心血管病的二级预防而不用于一级预防。

氯吡格雷 CKD人群是否使用氯吡格雷仍然存在争议。CREDO研究发现,对于轻中度CKD患者,氯吡格雷可能无明确的疗效。在该研究中肾功能正常的患者接受氯吡格雷治疗1年,可明显减少死亡、心肌梗死及卒中的风险,但是对于轻中度CKD患者,氯吡格雷与安慰剂相比并未带来额外的获益,反而增加出血风险。

结语

CKD人群是心血管病的高危人群,只有采取有效的措施减少患者心血管死亡风险才能真正改善CKD患者的长期预后。基于CKD人群与普通人群的心血管病病理生理发生机制存在一定的差异,因此目前在普通人群中采用的治疗措施包括降压、调脂以及抗血小板治疗在CKD患者中的具体疗效和风险仍然存在一定的差异,需要更多循证医学予以评估。
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