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阿司匹林加重呼吸疾病诊治概况  

2014-01-24 08:24:45|  分类: 阿司匹林 |  标签: |举报 |字号 订阅

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       阿司匹林加重呼吸疾病(AERD)也称阿司匹林性哮喘,是由上下呼吸道慢性炎症导致的临床综合征,包括哮喘、慢性肥厚性嗜酸细胞性鼻窦炎、反复鼻息肉,服用以阿司匹林为代表的环氧酶 -1(COX-1)抑制剂可诱发症状急性加重。AERD 多为重症哮喘,占需机械通气哮喘患者的 25%。AERD漏诊率高,欧洲一项多中心研究显示,经激发试验确诊的AERD 患者,15% 没有根据临床特征被诊断。


       诱发因素  给予环氧化酶抑制剂前需行口服激发试验


       通常认为,AERD 患者对COX-1 强抑制剂、高浓度弱COX-1 抑制剂产生应答,对选择性 COX-2 抑制剂不发生交叉反应。但 Koschel D 等对 104例阿司匹林激发试验阳性患者研究发现,服用依托考昔 3 d 后有 3 例 AERD 患者出现哮喘发作,即并非所有患者均可耐受高选择性COX-2抑制剂。因此,建议对 AERD 患者处方这类药物前进行口服激发试验。


       发病机制  或与前列腺素 E2 合成酶 1 异常有关


       AERD 以哮喘、组织嗜酸细胞增多、白三烯水平明显增高、非选择性 COX 抑制剂诱发呼吸道症状为特征。基于以上特点,AERD 发病机制曾有COX-2、病毒感染、白三烯 C4合成酶等多种假说。


       Narayanankutty A 等发现,与可耐受阿司匹林的哮喘患者相比,AERD 患者前列腺素 E2合成明显减少、前列腺素 D2 水平增加。15- 前列腺素脱氢酶过度表达使前列腺素 E2 代谢为无活性产物,导致前列腺素 E2 水平进一步下降;进而 5- 脂氧合酶抑制作用减弱,半胱氨酰白三烯大量生成,白三烯拮抗剂脂氧素生成减少可进一步放大白三烯作用。服用 COX-1 抑制剂者,5-脂氧合酶活性增强,引发 AERD 症状急性加重。体外研究显示,COX-2/ 微粒体前列腺素 E2 合成酶 1 系统异常是 AERD 的基础。


       Liu T等发现,敲除前列腺素E2 合成酶1基因可使小鼠出现 AERD 类似症状,肺部出现嗜酸细胞炎症。赖氨酸-阿司匹林可使这些小鼠气道阻力持续增加、肥大细胞活化及白三烯水平增高。稳定的前列腺素E2 类似物或前列腺素E2 受体(EP2)激动剂可减少90%上述症状,EP3或EP4也有类似活性。前列腺素E2 生成异常使血小板粘附的粒细胞失去控制,T-前列腺素受体依赖的白三烯大量产生,遇到COX-1抑制剂时肥大细胞活化,产生 AERD 症状。该研究揭示了AERD发病机制,同时提示抗血小板药物或T-前列腺素受体拮抗剂或可治疗AERD。 


       生物标志物  囊括多种基因


       近年研究表明,一些基因指标可作为AERD生物标志物,包括 HLA-DPB1*301、LTC4S、ALOX5、CYS LT、PGE 2、TBXA2R、TBX21、MS4A2、IL10-1082A>G、ACE-262A>T、CRTH2-466T>C,以及基因座集合B2ADR 46A>G、CCR3-520T>G、CysLTR1-634C>T 和 FCER1B-109T>C 等。


       体外诊断  多种方法初现前景


       学者一直在寻求AERD体外诊断方法。功能性花生烯酸检测与分类采用特殊的酶联免疫方法检测外周血淋巴细胞暴露于阿司匹林、神经肽、花生四烯酸后的前列腺素 E2 及白三烯水平。其敏感性为 96%,特异性为 83%,阳性预测值为 90%,阴性预测值为 93%,有望应用于临床。


       Noritaka Higash 等检测稳定期AERD患者的尿花生四烯酸代谢产物浓度,发现白三烯 E4 和前列腺素 D2 代谢物水平明显增高,因此分析尿炎性介质有助于体外诊断 AERD。


       Isogai S 等采用流式细胞术测定稳定期非AERD哮喘患者、AERD 患者服用阿司匹林后外周血粒细胞 CD11b、CD16 及前列腺素 E2 水平,发现 AERD 患者外周血嗜酸细胞 CD11b 表达明显增高,敏感性和特异性均为95%,可作为 AERD 体外诊断选择。


       治疗策略  遵循五大原则


       AERD 治疗原则:严格避免使用 COX-1 抑制剂,积极控制哮喘,使用白三烯受体拮抗剂,管理慢性鼻窦炎、鼻息肉,阿司匹林脱敏。


       Yalcin AD 首次使用奥马珠单抗治疗3例重症持续性哮喘的AERD患者。观察3年,患者鼻部及哮喘症状改善,但对鼻息肉进展无控制;患者血清总免疫球蛋白E、嗜酸细胞阳离子蛋白、SCD200、白介素-1β、高敏C反应蛋白水平及呼出气一氧化氮浓度均明显下降,25-羟维生素D水平增高。但奥马珠单抗可否作为AERD常规治疗还有待探讨。


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